Dutasterid

Dutasterid Kimyasal yapısı Dutasteride sentetik bir 4-azasteroid bileşiği olup, testosteronu dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren intraselüler yerleşimli 5α-reduktaz enziminin Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere her iki formunu birden bloke etmektedir. Dutasteride kimyasal olarak (5α, 17β)-N-{2, 5 bis(triflorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-l-ene-17-karboksamid’den oluşmaktadır (6). Farmakodinamiği Dutasterid testosteronun DHT’ ye dönüşümünü inhibe etmektedir. DHT prostat gelişimi ve büyümesinden sorumlu asıl androjendir (3). Testosteronun DHT’ye dönüşümünü sağlayan enzim 5α-reduktaz olup, Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere 2 izoenzimi mevcuttur. Tip 2 izoenzim başlıca prostat ve genital dokularda aktifken, tip 2 prostat, cilt ve karaciğerde yoğundur (7). Dutasterid Tip 1 ve Tip 2 5α-reduktaz izoenzimlerini selektif ve kompetetif olarak bloke ederek bir enzim kompleksi oluşturur. Bu enzim kompleksinin ayrılması invitro ve invivo 3 olarak incelenmiş ve oldukça yavaş olduğu gösterilmiştir. Dutasteride insan androjen reseptörlerine bağlanmamaktadır (6). Dutasteridin DHT’yi azaltıcı etkisi doz bağımlı olup kullanımından 1 ile 2 hafta sonra ortaya çıkmaktadır. 1 ve 2 hafta boyunca günde 0.5 mg dutasterid kullanımının ortalama serum DHT seviyelerini sırasıyla % 85 ve % 90 oranında azaltmaktadır. (8, 9) 1 yıl günde 0.5 mg dutasterid tedavisi alan benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda, serum DHT seviyesindeki azalma ortalama % 94 oranındadır. Testosteron seviyesinde ortalama % 19 oranında artış gözlenmesine rağmen, testosteron değerleri fizyolojik sınırlarda kalmıştır (10). 2 yıl boyunca 0.5 mg/gün dutasterid kullanımı , BPH’ lı erkeklerde çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü olarak değerlendirilmiştir (11). Denekler 50 yaşın üzerinde, hikaye ve fizik muayene ile doğrulanmış BPH ile büyümüş prostatı olan (>30 cc) , AUA-SI (Amerikan Üroloji Birliği – Semptom İndeksi) skorlarında orta ve şiddetli BPH semptomları olan hastalardan oluşmuştur. 4324 denek, plasebo ve dutasterid tedavisine randomize edilmiş, deneklerin yaklaşık % 80’i çalışmayı tamalayarak 12 aylık sonuçlar yayınlanmıştır. 12 ay dutasterid uygulanan hastalarda UA – SI skorlarında 3.3 azalma (plaseboda 2.2), prostat hacminde % 22 azalma (plaseboda % 0.5) ile Q max’ değerlerinde ortalama 1.6 ml/sn artış tespit edilmiştir. (11) Dutasterid 12 aylık tedavi sonucunda prostat hacminde önemli oranda azalmaya neden olmuştur. Hastaların başlangıçtaki prostat hacimleri ortalama 54 cc olup, dutasterid uygulananlarda prostat hacmindeki ortalama azalma % 22.2 oranında tespit edilmiştir. Plasebo uygulananlardaki azalma ise ortalama % 0.5 olarak bulunmuştur. Dutasterid tedavisi BPH’ya bağlı semptomlarda iyileşme, prostat hacminde azalma ve maksimum idrar akım hızında artmaya neden olmaktadır (11). Sağlıklı gönüllülerde 52 hafta boyunca günlük tek doz 0.5 mg dutasterid uygulaması sonrasında plazma lipid profili (total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoproteinler, yüksek 4 yoğunluklu lipoproteinler, trigliserit ) ve kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmiş ve plasebo ile başlangıç değerleri karşılaştırıldığında bir fark gözlenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde 1 yıl kullanımda, adrenal hormonların ACTH uyarısına olan cevaplarında önemli klinik değişiklikler saptanmamıştır (12). Farmakokinetiği Emilim Tek doz 0.5 mg yumuşak jelatin kapsülün uygulanmasından sonra pik serum konsantrasyonuna ulaşma süresi (T max) 2 ile 3 saattir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60’dır (% 40 - % 94). İlaç yemekle birlikte alındığında maksimum serum konsantrasyonlarında % 10-15 arasında azalma olmasına rağmen bu azalmanın klinik önemi yoktur (13). Dağılım: Dutasteridin tek veya tekrarlayan dozlarda kullanımı sonrasındaki farmakokinetik bulgular geniş bir dağılım hacmi (300 – 500 L) olduğunu göstermektedir (14). Dutasterid plazma albuminine ve alfa-1 asid glikoprotein’ e yüksek oranda (% 99) bağlanmaktadır. Kalıcı serum konsantrasyonlarına 6. ayda ulaşılmaktadır (6). 12 ay boyunca günlük 0.5 mg dutasterid uygulanan sağlıklı deneklerde ortalama semen dutasterid konsantrasyonları 3.4 ng/mL (0.4 - 14 ng/ml) olarak saptanmış olup, 12 ayda serum dutasterid konsantrasyonunun % 11.5’ inin semene geçtiği gösterilmiştir (12). Metabolizma ve eliminasyonu: İn vitro çalışmalar dutasteridin CYP3A4 izoenzimi ile 2 minör mono-hidroksile metabolite dönüştüğünü göstermektedir. Bir dizi hidroksilasyon işleminden sonra dutasterid ve metabolitleri feçes ile atılmaktadır. İlacın yaklaşık % 5’i değişmeden, % 40’ıda dutasterid metabolitleri şeklinde atılmaktadır. İdrarda değişmemiş orandaki dutasteridin oranı (< %1) oldukça azdır (6). 5 Dutasteridin ortalama yarı ömrü 5 haftadır. 1 yıl, 0.5 mg dutasterid uygulaması sonrasında ortalama kalıcı kan konsantrasyonu 40 ng/ml’ dir. Günlük doz uygulamasından 1 ay sonra % 65, 3 ay sonra ise % 90 oranında kalıcı konsantrasyona ulaşılmaktadır. Uzun yarı ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 4 ile 6 ay sonrasında serum dutasterid konsantrasyonu (>0.1ng/ml) ölçülebilir düzeylerdedir (6). İlaç etkileşimleri: İnvitro ilaç metabolizma çalışmaları dutasteridin insan sitokrom P-450 izoenzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edildiğini ortaya koymuştur. Dağılım hacmi oldukça geniş olup dozun % 20’sinden daha azı değişmeden feçesle atılmaktadır. CYP3A4 enzim inhibitörlerinin dutasteridin farmakokinetiği üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan ilaç etkileşim çalışması mevcut değildir. İnvitro bilgilere göre ritonavir, ketokanazol, verapamil, diltiazem, simetidin, ve siprofloksasin gibi CYP3A4 inhibitörlerinin varlığı, dutasterid kan konsantrasyonlarını arttırabilir. (12) Klinik ilaç etkileşim çalışmaları dutasterid ile tamsulosin, terazosin, varfarin, digoksin, ve kolestiramin arasında herhangi farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşme olmadığını ortaya koymuştur (12, 15). Yan Etkileri Dutasteridin başlıca yan etkileri reproduktif sistemle ilişkili olup genelde orta şiddette ve geçicidir. Bu yan etkiler empotans, libido azalması, ejakülasyon bozuklukları ve jinekomastiyi (göğüs hassasiyeti) içermektedir. 4300 hastanın üzerinde BPH’lı erkeklerde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, her iki gruptaki hastaların % 6’sı yan etkiler nedeniyle çalışmayı yarıda bırakmış, bu yan etkilerin dutasterid uygulananlarda % 3, plasebo uygulananlarda ise % 2’sinde kullanılan tedaviye bağlı ortaya çıkmış olabileceği söylenmiştir (11). (Tablo 2.1) Seksüel yan etki insidansı, tedavi süresi uzadıkça azalmaya başlamıştır. 6. ayda, plasebo ve dutasterid uygulanan hasta gruplarında empotans, libido azalması, ejakülasyon bozuklukları ve jinekomasti insidansı % 1’ in altına düşmüştür. Bu 2 yıl boyunca devam etmiş, sadece tedavinin birinci yılında % 1 olan jinekomasti insidansı % 2 ‘ye yükselmiştir (16). kaynak: http://www.istanbulsaglik.gov.tr/